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中国学者在兔免疫和抗病毒机制方面取得进展

来源:分析化学 阅读数:93 时间:2020-07-16 11:37:17

兔不仅是一种具有经济利用和开发价值的动物,而且也是在科学研究中被广泛应用的模式动物,同时兔还在生态平衡中扮演重要角色。近年来,由于兔出血症病毒RHDV迅速传播,对世界各地的家兔和野兔种群构成威胁并造成重大经济损失RHDV是一种通过接触传播的急性高致死性病毒,然而目前针对RHDV感染的兔T细胞免疫研究较为局限限制了该病毒的疫苗研究的进展。兔白细胞抗原(Rabbit Leukocyte Antigen , RLA是一组兔主要组织相容性复合物的总称,其特性决定了不同病原体的多肽呈递以及细胞免疫T细胞抗原受体(T cell receptor , TCR)的识别,在兔抗病毒免疫中起到至关重要的作用,对于动物疫苗的研发兔作为模式动物的免疫学研究具有重要意义,然而RLA呈递抗原肽的分子特征尚不清楚。


近日,中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所刘军研究员与温州医科大学检验医学院(生命科学学院)吕建新教授合作,在杂志Journal of Virology上发表了题为Strict assembly restriction of peptides from rabbit hemorrhagic disease virus presented by rabbit MHC class I molecule RLA-A1论文,通过兔 RLA-A1分子的功能和结构的研究,首次阐述了兔白细胞抗原呈递RHDV T细胞表位多肽的特征和分子机制,揭示了兔子独特的抗病毒免疫机制。







结果速览:

通过体外复性实验,利用X射线衍射技术,首次解析了欧洲兔MHC I类分子RLA-A1呈递RHDV - VP60来源的三条抗原肽的复合物晶体结构;对抗原结合槽中B口袋锚定残基的特点分析发现,与人相比(以HLA-A*0201为例),RLA-A1B口袋有5个氨基酸的不同:F9Y A24I E63Q K66I V67A;原本位于B口袋的底部的小氨基酸变成较大的Ile24,使得RLA-A1B口袋更小,具有更强疏水性,结合氨基酸残基更加限制(图1);

1  RLA-A1对锚定残基更加严格限制性(更强的选择性)


RLA-A1抗原结合槽的F口袋锚定残基特点分析发现,相较于HLA-A*0201,第81位和第95位氨基酸是不同的,在RLA-A1中,第81位氨基酸是小的疏水性氨基酸Val和第95位氨基酸是大的疏水性氨基酸PheF口袋变小,从而容纳的氨基酸变少;通过体外复性验证,RLA-A1PΩ 锚定残基有更严格的限制性(图2)。


2  RLA-A1 F袋对 残基的限制性


通过与已经解析过的其他动物MHC I类分子进行序列比对发现, Gly53Val55Glu56是兔子中特有的氨基酸,这个三个特殊的氨基酸导致RLA-A1310 螺旋和α1螺旋之间的区域与α2螺旋的距离更近(图3)。


3  RLA-A1特殊的氨基酸残基Gly53, Val55  Glu56形成狭窄的N-构象


在已经解析的哺乳动物MHC I类分子中,在抗原结合槽的N端,Tyr59 Trp167的大侧链将结合槽的N端封闭,看起来就像一道“锁着的门”,而Glu55Arg170构成的盐桥,就像第二道“锁着的门”,在RLA-A1中,这种特殊的N端构象导致“第二道门”打开,同时影响了“第一道门”中的Trp167的空间构象,功能实验显示,这样的构象直接影响对多肽的结合(图34)。


4  N端特殊的氨基酸组成影响抗原肽的锚定


结语:

本研究通过结构和功能实验阐明兔RLA-A1分子呈递RHDV来源的T细胞多肽的特点,RLA-A1特殊的空间构象拓宽了对MHC I类分子组装和肽呈递的认识。该研究为RHDV疫苗研发和兔动物模型的T细胞免疫学评估提供参考。

 

中国疾控中心病毒病所与温州医科大学联合培养硕士研究生张青旭、澳门大学博士研究生刘科芳和中国科学院大学博士研究生岳灿为本文共同第一作者;中国疾控中心病毒病所刘军研究员和温州医科大学吕建新教授为本文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金面上项目No.81971501和国家自然科学基金优秀青年项目No.81822040的资助。


来源:病毒学界