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专访报道

赵新锋:创建分析技术,助力中药发展

来源:分析化学 阅读数:358 时间:2021-05-07 09:36:11

“烦暑最宜淡竹叶,伤寒尤妙小柴胡。”几千年来,中药一直守护着中国人的生命健康。近年来,随着《中华人民共和国中医药法》等一系列国家政策的颁布与实施,中医药得到了前所未有的重视。如何证明中药的有效性?如何让中药在国际上占有一席之地?一批批专家学者正在为此不懈努力。西北大学教授赵新锋就是其中的重要一员。赵新锋主要致力于分析新方法的创建及在中药活性成分筛选中的应用研究,意在通过现代的技术手段,明确中药功效物质,揭示其作用机制,从而证明中药理论的科学性。


中药是否有效,归根于其含有的功效成分。中药源于天然产物及其加工品,包括植物药、动物药、矿物药及复方制剂,成分组成十分复杂,以至于其功效成分分析鉴定难度大。基于此,赵新锋决定借鉴钓鱼原理,融合色谱技术展开研究。


一般而言,药物要发挥作用,首先与体内受体等功能蛋白质识别并结合,启动级联式信号转导通路而发挥药效。其中,最大的一类体内受体为G蛋白偶联受体(GPCR)。因为功能蛋白质和药物成分之间存在对应关系,因此GPCR就可以像路霸一样,拦住没有通行证的药物成分。


“所以我们在想,将GPCR作为药物作用的靶点,提取分离纯化出来做成鱼饵,固载于色谱填料表面,创建受体色谱技术,辨识中药中的功效成分。”赵新锋补充说,“高效分离中药的功效成分,也是创建受体色谱技术的初衷。”


科研最终的目的是应用。受体色谱技术的创建,一方面可以快速辨别中药中的功效成分,开发新药;另一方面,清楚药物作用靶点,明晰药物治病机理,可以助力中药提高国际认可度。赵新锋说:“中药是我们最具有原创优势的科技资源,是世界理解中国的一种方式,也是中国走向世界的桥梁。受体色谱技术的推广,必定会对资源的开发和国际化应用起到积极作用。”


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赵新锋



1997年,赵新锋考入西北大学化学系,在学习中,他逐渐认识到化学的魅力。“化学创造了多彩世界,也是我们认识世界的主要途径,有助于我们回答这个世界是由什么组成的,这个世界包含什么等问题。”在好奇心的引领下,赵新锋叩响了化学的大门。


转眼间,毕业来临,指导老师安排赵新锋前往西安交通大学完成毕业设计,机缘巧合下进入了郑晓晖老师的课题组,内容是复方体内代谢研究。加上西安交通大学医学院良好的医学氛围熏陶,很快,赵新锋就对医学产生了浓厚的兴趣。“化学能认识世界,医学能维护生命健康。因此,我就想能不能走化学与医学融合之路,为中医药做点贡献。”赵新锋说。


但是本科毕业后,赵新锋选择了工作,所以做中医药相关研究的念头就这样被摁下了暂停键。不过,终究是“心有所属”。2003年,赵新锋考入西安交通大学理学院,攻读硕士。而后,他又于西安交通大学医学院攻读博士,重新拾起医学研究梦。


读博期间,赵新锋拜师于全国著名心血管药理学专家臧伟进教授门下。赵新锋介绍说,导师要求很严格,希望学生能在科研上超越她,开拓新的研究方向。在臧伟进教授的启迪下,加上本科毕业设计阶段郑晓晖教授色谱知识方面的启蒙,赵新锋找到了属于自己的科研方向:受体色谱创建及应用研究。围绕这一主题,他完成了博士学位论文研究的全部工作,并于2009年进入西北大学开展教学与科研工作。


很快,赵新锋发现现有思维方式和知识结构很难满足分析新方法创建和中药研究的需求。因此,他决定出国留学。那时候,欧洲和美国代表着两种不同的科研体系。要想把握最前沿的研究,必须去体系最成熟的学校学习。抱着这样的想法,赵新锋联系并赶赴剑桥大学。在拥有800年建校历史的知名学府接受熏陶。在那里,赵新锋见识了欧洲人做事严谨的一面,他发现,许多国外知名大学包括伦敦大学、哈佛大学和剑桥大学都在研究中药,这种现象极大地鼓舞了他,也坚定了赵新锋从事中药研究的决心。


受体色谱研究需要综合具备化学、药学和医学等学科背景知识。为了提高自己的分析化学水平,赵新锋于2017年再次奔赴国外,在全球分析化学排名前列的美国普渡大学深入学习。在这所化学殿堂,“核酸适配体筛选”和“别构作用”的研究拓展了赵新锋的研究方向。同时,普渡大学科研人员勤奋、努力的品质,也给赵新锋留下了深刻的印象。


“总而言之,研究过程中,心态要平和,平和之后才能严谨。”对于国外所得,赵新锋如是总结。


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受普渡大学合作导师毛成德教授有关核酸组装结构研究的影响,回国后,赵新锋将其引入受体色谱新技术的创建研究,申请了“别构响应型受体色谱方法建立及评价”项目研究。申请的契机主要在两方面:一方面,在前期的研究中,赵新锋发现特定核酸适配体与GPCR结合后,能使受体稳定至单一活性构象态。“我们想知道改变受体构象的机制是什么,是否与核酸适配体结构有关。”另一方面,赵新锋认识到通过碱基序列设计可以精准控制DNA结构,从而控制受体构象,这就为中药成分筛选提供了思路。


传统的基于受体亲和作用的中药成分筛选方法,是通过受体能否与目标成分结合来判断的。但能与受体结合的药物成分也有两大类:一类是激动剂,另一类是阻断剂。在实际的筛选过程中,现有的方法和技术不能直接区分与受体结合的成分是阻断剂还是激动剂,还需要后期大量药理学实验进行确证。赵新锋通过查阅大量文献发现:阻断剂、激动剂与受体的结合作用对受体构象具有很强的选择性。


受此启发,赵新锋在受体色谱基础上,将核酸适配体稳定受体构象的特性引入固定化受体色谱固定相的制备过程,希望建立一种别构响应型受体色谱方法,实现GPCR别构配体的高效筛选。


“这个课题如果能成功,就能在药物成分筛选上节省大量的时间和精力,不仅如此,还能突破传统GPCR正构配体药物研发的瓶颈,为高效药物研发提供新原理和新方法。”赵新锋介绍说。


除了主攻实验室研究,赵新锋还致力于解决企业实际生产难题。在这一方面,赵新锋与相关企业合作,对多个陕产名优复方制剂进行了研究。其目的是解析复方制剂功效成分,优化提升其质量标准,助力陕西省经济发展。


“归根结底还是成分问题,”赵新锋说,“因为我们不清楚,中药里导致过敏的成分是什么,毒性成分是什么,功效成分是什么,真正能用于控制稳定性和质量的成分是什么。所以要解决问题,需要开发一种门槛低、自动化程度高、简便的受体色谱功效物质靶向辨识和筛选技术。”


项目的最终目标是要实现抗呼吸系统疾病复方功效物质靶向辨识和筛选,明确其作用靶点,阐明其作用机制,形成2~3种中药功效物质辨识和筛选共性关键技术,并获得2~3个具有自主知识产权的呼吸系统病高成药性功效成分,为将其进一步开发为创新药物奠定基础。


不仅如此,具有自动化、智能化和高通量等特点的受体色谱技术,也将有望解决药物功效成分筛选盲目性大、周期长和临床风险大等问题,为经方优化、成药升级和中药创新药物研发提供技术支撑,对促进陕产名优道地药材和中成药制剂二次开发,提升产品质量和安全性,构建新型药物研发链,推动陕西医药产业快速发展具有一定意义。


除了药物成分筛选需求,同步评价药物的药理活性也是领域内亟待解决的问题。在生物体内,GPCR在药物作用下与G蛋白发生偶联,进而启动下游级联式信号通路而发挥药效。因此,受体与G-蛋白的结合行为是药物后期功能学活性的重要体现指标。受此启发,赵新锋主持的“基于G-蛋白偶联受体信号转导通路的复杂体系药物活性成分色谱筛选方法”项目以G蛋白相关肽为探针,在受体色谱研究基础上,同步考察药物-受体、受体-G蛋白相关肽的相互作用及其影响,期望建立一种基于体内受体信号转导通路的药物活性成分色谱筛选方法,有效降低已有亲和色谱方法筛选的盲目性,提高准确率,为解决药物活性成分筛选这一新药创制过程的瓶颈问题提供借鉴。


但课题在进行过程中并不顺利。“我们设想的是,在色谱柱上,用G蛋白相关肽模拟G蛋白的信号转导活性,以此在筛选药物活性成分的同时评价有效成分对受体信号转导通路的影响。但在实际操作过程中,肽在色谱柱上,并没有出现预期的结果。”


卡住了大概有一年的时间,赵新锋及团队最后研究发现,肽在分析之前,需要对它进行特殊的处理。“它需要折叠为正确的立体结构后才会在受体色谱柱上有相应的色谱峰出现。”


解决了肽结构问题之后,功能蛋白质-药物相互作用快速分析软件的开发又出现卡壳。当时,研究人员写出来的软件代码总是得不到预期的模拟效果。后来,赵新锋发现美国有一位教授做过类似的代码工作,于是通过邮件,双方建立了合作关系。在中美小组共同努力下,问题被顺利解决。目前软件已经开发出来,并获得了软件著作权。


有诗言,梅花香自苦寒来。虽然历经挫折,但项目如能成功解决药物活性成分筛选准确率低的难题,这对GPCR靶向药物研发具有重要意义,虽然只是药物成分分析的一小步,却也有可能让中药研究向前迈进一大步。




“我的人生理想是站好三尺讲台,做点科研,带好学生。”对于教学的热爱,赵新锋毫不掩饰。他认为,教学和科研是相互促进的关系。教学可以获得很多年轻人的奇思妙想,激发科研灵感;而科研反哺教学,可以助力知识内容更新。“如此,便能给学生讲好课,带学生做好科研。”


赵新锋的受体色谱组是一个十分年轻的稳定团队。赵新锋说,一方面,因为大家都立足西部地区,致力于为西部发展做贡献;另一方面,大家都对色谱感兴趣,热爱中医药,有共同点,所以团队气氛很和谐,凝聚力很强。


未来,赵新锋希望团队可以为医药产业提供“更稳定、更简单、更容易推广”的方法和技术。他解释说,团队前期开展的基础方法和技术研究,在实验室可行,但在实际推广应用中,有时会出现各种各样的问题。这是因为,受体色谱固定相制备的门槛比较高。企业需要在化学知识储备充足的情况下,首先分离纯化受体,然后在保持受体活性的条件下,用温和的化学方法,将其连到色谱填料上,最后用该填料装填色谱柱,进行色谱分析和药学评价。“这对以产业为优势的企业要求太高,所以必须把受体色谱固定相做得更稳定,技术门槛更低。”


赵新锋对固定相制备过程的设想是,希望可以实现“一步到位”。即将细胞的裂解液或组织的提取液通过简单混匀方式,将目标蛋白固定到色谱填料表面,只要企业能养细胞,就能制备受体的固定相。“这样,技术一旦成形,一方面可以更稳定,另一方面,也更具有推广前景。”


除此之外,围绕色谱新领域,赵新锋希望未来可以一方面聚焦受体色谱固定相的制备方法,另一方面,聚焦拓展受体研究的种类。他解释说,目前受体研究的种类比较少,这意味着其能解决的产业问题相对有限。未来,可以从心脑血管病拓展到呼吸系统病再拓展到神经退行性疾病,以此形成系列,真正实现中药复杂方剂的智能化、高通量、多靶点的同时筛选。


虽然工作繁忙,但赵新锋还是会抽出时间自我调节。所以在工作之余,他还会尽量兼顾家庭生活。比如,利用寒暑假和家人朋友一起出去旅游。只不过,在走遍祖国大好河山的同时,他还会“顺道”调研一下当地的药材资源。


中药推广,道阻且长。除去文化差异等影响因素,中药自身也需要经过洗礼,以更加精准的药物成分、精确的用药配方,崭露于世界舞台。如今,中药已入锅炉,药香正在发散,赵新锋将持续添柴加薪,为中药的发扬光大,贡献自己的力量。


走上科研这条路,就注定了只有等出来的美丽,没有一蹴而就的辉煌。在这么多年的时光里,赵新锋用一份坚韧、一份执着,镌刻出了他内心对于分析化学和中医药最深沉的热爱。也许真正旷达的人生便是如此,戒骄戒躁,不忘初心,心境澄明,方得始终。


来源:科学中国人